实例就是实力|王哲海教授、王慧娟教授解读：超67个月PFS，阿来替尼为患者带来探索生机最优解

靶向治疗开启精准医学时代,肺癌患者的生存迎来拐点,尤其是对于存在间变性淋巴瘤激酶融合突变(ALK+)治疗靶点的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,目前中位生存期可达5年以上,开启了肺癌慢病化管理时代1。靶向治疗带来治愈希望的同时,长期治疗带来的相关不良反应也随之而来。

为权衡疗效与安全,探索治疗最优解,《实例就是实力》系列文章将分别从医生及患者视角出发,结合自身实践经验,讨论如何实现“活得久”与“活得好”的有机结合。本刊特邀山东第一医科大学附属肿瘤医院(山东省肿瘤医院)副院长王哲海教授与河南省肿瘤医院呼吸内科二病区主任王慧娟教授进行讨论分析,并对一位实现超67个月无进展生存(PFS)患者的治疗体会及心得进行采访。本刊汇总整理如下,以期对临床治疗选择有所启发。

不速之客,悄然降临,并肩作战,共著6年恢宏抗癌史

你的45岁会怎样:是家庭美满、事业有成,还是意气风发、肆意潇洒?这个问题徐大哥(化名)也曾想过,并设想了无数种答案。但“患病”这一词从未出现在徐大哥脑海中,而“肺癌”更是出乎徐大哥意料。

“最开始就是感冒,没什么特殊,检查也没什么异常…”,很难想象,眼前这个精神饱满、情绪稳定、语气平和的中年男子竟与癌症抗争长达6年之久。几乎与所有癌症患者一样,平时身强体壮的徐大哥从来有想到过自己会得肺癌。

“我从来都不吸烟,怎么可能得肺癌呢”。

“刚开始就是觉得头疼,以为是感冒,没什么异常,后来慢慢发现眼睛看不清了,这个时候再去查脑CT,才发现脑袋里面长了瘤子”徐大哥缓缓说到。否认、恐惧、悲伤,直至最后接受现实,徐大哥承认自己也经历了与大部分肿瘤患者一样的心路历程。后来在家人支持下,才逐渐接受现实,并向肿瘤发起挑战。

“后来也没什么其他想法,就想着有病了那就治呗,害怕也不能让瘤子变小啊”徐大哥笑道,“好在我的家人比较给力,从选择医院到选择医生,再到复诊、检查,甚至是去医院拿药,都是他们安排好,我只需要乖乖配合就好。”

对于徐大哥而言,在身强体壮的黄金年龄罹患肿瘤可谓不幸,而家属的鼎力支持及无微不至的关怀又可谓是不幸中的万幸。而更加幸运的是,尽管徐大哥确诊时肺癌已为晚期,且伴随全身多处转移,但“天佑徐大哥”,其基因检测结果显示ALK融合基因突变,作为靶向治疗效果显著的突变靶点,针对ALK靶向治疗药物的蓬勃发展进一步加强了徐大哥战胜癌症的信心。此外,认真负责的医疗团队也是徐大哥治疗“成功”强有力的后盾。“从发病至今,王主任对我的治疗之恩难以言表,我无条件相信王主任给我的治疗方案。”病情明朗后,徐大哥开始口服二代ALK-TKI阿来替尼进行治疗。

历经6年抗癌之路,徐大哥的生活恢复到了发病前的平静。“当时听他们说吃药副作用大,会有掉头发、变瘦,听说有的还有精神出现问题的”徐大哥回忆道,“当时还有些害怕,但是这几年吃药也没大的副作用,就是后来有点拉肚子,其他都没啥影响,我还能正常上班工作,啥也没耽误”。谈起徐大哥在面对肿瘤时的良好心态,徐大哥笑着说“这都6年了,早就习惯了,有时候我都忘记自己得了这个病,觉得自己得生活跟正常人没区别,所以心态也越来越好了,再说这个病得跟着我一辈子,心态不好这日子还有得过?”。

在采访的最后,徐大哥向各位病友分享了自己与癌症抗衡的经验“别怕它,有病咱就治,相信你的主治医生,全面配合治疗,别灰心、别沮丧,别自己停药,有什么不舒服、不对劲的就跟医生说。有好的药物和好的心态,还有那么多关心帮助我们的人,我们不止可以活得久,还能活得好,相信我,你们也一定可以!”。就这样,徐大哥在乐观的心境、暖心的家人及经验丰富的医生团队全力以赴支持下,成功迈进6年无进展生存大关,并带着战胜肿瘤的决心开启下一段抗癌之旅。

精准靶向,单药赴癌,疗效安全双获益,阿来替尼真实世界超67个月PFS

王慧娟教授表示“徐大哥是我的患者,45岁时确诊为ALK阳性肺癌晚期伴脑、骨转移,采用阿来替尼单药治疗平稳控制超67个月!”。王教授指出,ALK作为少见但靶向治疗疗效显著的靶点,靶向药物治疗可显著延长患者生存期,现已成功推动NSCLC进入慢病化管理时代,其靶向药物发展迅速,呈“三代同堂”局面。而如何选择“琳琅满目”的治疗药物值得深入思考。

徐大哥于2018年11月入院治疗,彼时一代ALK-TKI正广泛应用于临床,但其引起的恶心、呕吐等消化道不良反应发生率较高,且大部分患者会在接受治疗1年内会发生耐药,考虑到徐大哥年龄,其对生存时间及生活质量的需求相对较高,故在临床药物选择时思量再三。而当时二代ALK-TKI阿来替尼恰逢国内上市,亚洲人群临床研究证实其中位无进展生存超3年1,且能通过血脑屏障有效控制颅内肿瘤,正适合伴有颅内转移灶的徐大哥。故经与家属及患者商量后,予阿来替尼单药治疗,而阿来替尼也不负众望,抗肿瘤疗效显著,历经6年时间验证,疗效始终平稳如一,且不良反应较轻,未发生严重治疗相关不良事件。

“作为徐大哥的主治医生,我见证了徐大哥肿瘤治疗的全过程”王慧娟教授在采访中说到。“时间对于肿瘤患者而言一刻值千金,而患者一旦确认肿瘤晚期就相当于宣判了死亡,随着靶向药物迭代的出现,有越来越多的患者徐大哥获得长期生存,并且在保持长生存获益的基础上,确保了生活质量,并未因肿瘤治疗影响正常工作、生活。”徐大哥的案例是一个生动的缩影,提示二代ALK-TKI阿来替尼兼顾疗效与安全,可在真实世界成功实现双重获益。而随着更多靶向治疗药物的陆续问世及获批使用,NSCLC患者“治愈”指日可待。伴随着长生存、慢病化管理时代的到来,患者及医生的关注重点也由“活得久”向“活得好”转变,如何能在“活得久”的基础上实现“高质量生活”是未来我们权衡药物选择需着重思考的问题。

王哲海教授在采访中也表示,ALK阳性NSCLC已成为一种慢性疾病,而伴随着长生存而来的是,治疗时间延长引起的持久的不良反应。根据《2021中国肺癌患者生存质量白皮书》2(以下简称白皮书)调研所示,51.1%肺癌患者受过经药物治疗后仍无法缓解严重副作用的困扰。而对于患者而言,部分治疗药物引的严重治疗相关不良事件,可影响患者治疗依从性及连续度,从而对治疗效果产生不利影响。《白皮书》也指出,副作用的“威力”不仅仅表现在降低患者生活质量,因副作用而停药的患者并不少见:在靶向治疗中,15.6%的患者因副作用太大而停/换药。

此外,过多且过重的不良反应会影响患者生活质量,使患者失去治疗,甚至是生活的信心,进一步对治疗效果产生影响,阻碍患者生存获益。且当下癌症治疗理念已经转变为“让患者能够更好地控制疾病的同时,助其获得更优的生活质量”。故如何权衡疗效与安全、分析并选择治疗药物值得深入思考。

目前,不同ALK-TKI在不良反应方面差异较大。阿来替尼作为二代ALK-TKI的领军药物,疗效及安全性均“名列前茅”。针对亚洲人群开展的III期研究ALESIA1结果显示,历经长达5年随访后,阿来替尼展示出“令人惊喜”的疗效实力,5年生存率(OS率)高达66.4%,且对于基线伴脑转移的难治性患者,阿来替尼同样能明显延长生存时间,成功推动ALK阳性NSCLC稳步向“慢病化”迈进。在安全性方面,阿来替尼还具有高度耐受性,3级及以上不良事件发生率、程度均可控,是目前唯一在III期临床研究中3级以上治疗相关不良事件发生率低于一代ALK-TKI的产品(ALESIA研究:48.0% vs. 55.0%),对患者治疗及生活质量影响较小。

值得一提的是,阿来替尼进行的此项研究专门针对亚裔人群,不同种族之间药物代谢情况、不良反应发生率及严重程度存在差异,相较于“人高马大”的高加索人种,亚裔对药物的耐受性可能相对较低,故针对亚裔人群开展的研究数据或更能代表我国患者药物治疗反应,对中国医生的临床用药具有指导意义。

王哲海教授表示,ALK-TKI治疗已基本实现ALK阳性NSCLC患者长生存获益,但在药物选择上需权衡治疗疗效与安全性,优先选择疗效、安全性均数一数二的药物,在实现患者长生存的基础上进一步提高生活质量,改善预后,实现肿瘤慢病化管理。

[总结]靶向、免疫及其他新型治疗药物的不断发展,成功扭转了肿瘤“谈癌色变”的时代,当下ALK阳性NSCLC已成功实现慢病化管理,患者治疗需求也逐渐从“活下去”转变为“好好活下去”,对生活质量的要求与日俱增。既往,关于治疗药物的探索研究几乎全部集中于提升“生存数据”,对患者生活质量影响的研究少之又少。当一种药物治疗严重影响正常生活,使其毫无质量可言,大部分患者都表示“生不如死”。当肺癌治疗步入慢病化管理时代,如何能够“有质量的活下去”是患者发出振聋发聩的疑问,也是医生权衡“利弊”的重要考虑因素。将“全力保证患者生活质量”这一要素纳入药物选择考量范畴,积极感知并响应患者真实需求,选择“活得好”与“活得久”双赢药物,是当下肺癌患者实现长生存的最优解,也是未来新型治疗药物改进及探索方向,在推动肿瘤慢病化管理的同时,成功实现患者高质量“携癌”生活。

专家简介

王哲海 教授

山东第一医科大学附属肿瘤医院

(山东省肿瘤医院)

主任医师

中国初级医疗保健基金会基层肿瘤防治专委会主任委员

中国临床肿瘤学会常务理事

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员

中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员

山东抗癌协会常务理事

山东省癌症中心副主任

山东省抗癌协会肺癌分会主任委员

王慧娟 教授

河南省肿瘤医院

肿瘤学博士,主任医师,教授

呼吸内科二病区主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会常委

中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会常委

中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委

中国抗癌协会肺癌专委会委员

中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主委

国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会副主委

中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常委

河南省抗癌协会青年理事会常务理事

河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员

中国抗癌协会国际医学交流专业委员会委员

参考文献:

1. Zhou C,et al.ESMO Asia 2022

2. 2021中国肺癌患者生存质量白皮书

来源:中国医学论坛报今日肿瘤